HIV感染后的自然过程和临床分期

   作者提示：1、本文初衷是总结HIV感染后的自然过程及临床分期的相关知识，是科普知识，以便交流和学习。2、对于广大朋友若有高危行为怀疑感染而经科学就诊、检测排除HIV感染后所出现的相关症状，不能与本文描述的症状断章取义加以对照，以免产生恐惧。
     1、HIV感染后的自然过程
　　（1）急性感染期　　

    这种急性感染通常发生在接触艾滋病病毒后1～2周左右。在急性感染期内， HIV大量复制而CD4细胞急剧下降。结果造成大约50～70%的感染者出现HIV病毒血症和免疫系统急性损伤所产生的临床症状。主要表现在全身性以及皮肤、神经系统和肠道的症状，但轻重不一。
   

    全身症状包括：发热、咽痛、盗汗、关节痛、淋巴结肿大和肝脾肿大。皮肤损伤主要表现为皮疹，多为不痒的红色斑丘疹，偶尔有弥漫性荨麻疹或水疱疹，皮疹发生部位多为面部、躯干，重者全身都可出现。
   

    在神经系统的损伤：约9%的病人可出现急性HIV脑膜炎，临床表现为发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征，脑脊液检查中单核细胞增多、蛋白含量增高。上述症状持续2～3周后多可自行恢复。但部分病人病程迁延，脑膜炎症状反复出现。个别患者还可表现为末梢神经病、脊髓病及格林-巴利综合征。

胃肠道症状：常见的有恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡，口腔及食道念珠菌病等。

　　一般而言，HIV的急性期症状持续2～4周左右。但是，大多数感染者的临床症状一般都很轻微和短暂，像感冒或单核细胞增多症的感染症状，经过对症处理甚至未经治疗，2至3周后可以恢复正常。因此，临床上许多人不能肯定真正的急性感染期。 常见症状、体征的发生频率 （不同的研究统计数据有所偏差）：发热96%，肌痛54%，肝脾肿大14%，淋巴结肿大74%，头痛 32%，鹅口疮12%，咽喉炎70%，腹泻32% ，神经系统症状12%，皮疹70%，恶心或呕吐27% 。

　　急性感染期意味着一定量的病毒进入体循环中的淋巴细胞、单核细胞以及周围淋巴结，病毒迅速复制和繁殖，病毒量急剧猛增，每毫升血浆中HIV RNA可达10万至100万拷贝(105～106拷贝/ml血浆)，因此急性期在血清中可以发现相当高水平的HIV抗原。临床上有不适的表现，抗体也不能被测及，随即机体的免疫系统迅速产生相应的抗体，由于免疫系统的防卫功能，在短短几个星期内，HIV RNA会降到1千至1万左右(103～104拷贝/ml血浆)，其降低程度与感染者的免疫能力有密切关系，一般在症状出现后的1～2周即可测及抗体。

　　基于这个规律，凡是可疑接触HIV者有上述症状出现时即应到有关医院传染科就诊并进行下列检查：⑴病毒载量测定；⑵抗原测定；⑶抗体测定。必要时做T淋巴细胞亚群：包括CD4和CD8淋巴细胞检测，以供参考。急性期抗原存在于血清中是很短暂的，一般仅在二周到一个月内被检出。因此，有症状后应该及时检查，有的病人过了这段时间去检查就可能检测不到抗原；但感染后病毒载量是不可能检测不到的，由于目前国内相关医疗机构具备这项检测条件的不多，而且价格昂贵，建议有条件的都应检测；同时，必须检查抗体，借此了解机体的反应，一旦抗体出现后就一直存在而不会消失，这是诊断HIV感染的根本依据。

　　由于HIV主要侵犯CD4细胞，因此有一部分人在病情一开始就会显示CD4细胞明显减少，而同时CD8细胞增加，医生不仅要重视CD4细胞的数目，更应该注意CD4/CD8细胞数的比例，有时CD4细胞数可以在正常范围，但CD8细胞明显增加而导致CD4/CD8细胞数目的比例倒置，也提示有HIV的感染。随着抗体的出现，病情稳定，病毒复制明显减少，CD4细胞数可以在未经治疗的情况下恢复到正常的范围，CD4/CD8细胞数目的比例也可以恢复到正常水平，大多数急性感染者的CD4细胞数显示正常。在急性感染期体内病毒滞留水平的高低直接预示了HIV感染者发展为AIDS的速度。　　

     (2) 无症状期
　　急性HIV感染后，绝大多数有一个较长的，但每个个体又极为不同长短的无症状期，多数病人从感染HIV-1到出现临床症状或进一步发展为AIDS的无症状期大约是8-10年左右，有5%左右的HIV-1 感染者没有任何临床症状，而且能够维持正常的免疫状态达12年以上，称之为感染HIV-1的长期生存者。

　　HIV在体内长期潜伏呈持续感染状态，并逃避宿主免疫系统的清除，其机制主要包括：病毒基因整合在宿主细胞染色体内成为前病毒后，宿主细胞可以长期静止，病毒基因组不被转录而处于潜伏状态。临床上无症状期的长短与感染病毒的数量、型别、感染途径、机体免疫状况的个体差异、营养条件及生活习惯等因素有关。一般认为因受血途径感染者此期较短(数个月至5年，平均2年)，性途径感染者较长(6～12年，平均8年)。　　

在无症状期，HIV在人体内一直维持着高度复制平衡状态，也就是病毒每天大量的产生，但同时也大量的被清除，不断的感染和杀伤T淋巴细胞，也不断的突变来逃避免疫系统的追击；结果在HIV感染者身上会整体表现出：⑴T淋巴细胞逐渐缓慢下降，有报道平均每年的下降数目为40～60/mm3。⑵血中病毒量基本维持此低水平不变，为相对动态稳定平衡状态，但这并不是一个绝对的静止的状态，而是HIV不断产生即不断被清除所得的动态平衡；这种快节奏高速率的动态过程，在大量的研究中已多次证实。⑶遗传基因快速的突变(3.4×105/bp/复制周期)。从发病机制的研究来看，这个阶段是一个缓慢的CD4细胞的缺陷期， 这个缓慢的免疫功能损伤使病人潜伏着发生致命性感染的危机。
　　在无症状期，部分病人可出现持续性淋巴结肿大(PGL)，主要表现为不明原因的淋巴结肿大，临床上称之为AIDS-related complex (缩写ARC)。这些病人可以维持相当长的一段病程，仅限于淋巴结肿大。也有些可以发展为AIDS。PGL的诊断标准是：⑴除腹股沟部位外有二个或二个以上的淋巴结肿大；⑵淋巴结直径≥1厘米，无压痛，无粘连；⑶持续时间3个月以上；⑷除外其他病因。同时这些无症状感染者是传播HIV-1感染的最大来源。

　　(3) 艾滋病期
　　在长时间的无症状期或表现为ARC以后，病人可以出现不明原因的渐进性消瘦、乏力，继而发生“机会性”感染，大多数表现为卡氏肺囊肿性肺炎或中枢神经系统的感染，这是大多数AIDS病人死亡的直接原因。未经治疗者在进入此期后的平均生存期为12～18个月。大约有35%的AIDS或HIV-1感染者会出现卡波西氏肉瘤，它是一种紫色的斑块，可出现于全身皮肤，但常见于四肢，亦可出现于口腔粘膜内，皮损附近的淋巴结亦可累及，局部皮肤损伤可发展为不易愈合的溃疡或感染霉菌，偶尔这种斑块亦可出现于内脏并扩散开来，但卡波西氏肉瘤并不构成HIV-1感染的死因，这类病人最后的直接死因仍是感染。还有少数的HIV-1感染者表现为淋巴肉瘤、黑色素瘤等其他恶性肿瘤。

　　2、HIV感染的三种临床类型
　　(1) 典型进展者
　　在感染早期，其免疫功能未受损害，但在8～10年内免疫能力逐渐下降，最后发展成为艾滋病。

　　(2) 快速进展者
　　这个群体的CD4细胞计数在2～5年内迅速下降，抗HIV的抗体水平很低，而且该抗体中和HIV的能力也较差，也可能有增强抗体。快速进展者中最显著的特征是HIV感染后一直维持较高的病毒载量。

　　(3) 长期存活者(又称长期不进展者)
　　这些感染者能维持健康状态12年以上，并且CD4细胞计数维持正常。这些长期存活者在所有感染者中的比例一般在8～10%，目前最长已达17年。这些无症状者可在血友病患者、静脉吸毒者、异性接触者和新生儿中发现。长期存活者常常具有如下特征：病毒载量低(血浆和PBMC)、HIV毒株是相对非致病性毒株、针对个体中现存HIV毒株的抗体不会加重感染、PBMC产生Ⅰ型细胞因子、CD8细胞抗病毒反应很强。
　　长期存活的相关因素包括：⑴感染了复制能力较弱的减毒株(nef缺失)；⑵CD8细胞抗病毒反应很强；⑶产生Th1型细胞因子(IL-2、IFN-γ、IL-12)；⑷可检测到自身毒株的中和抗体；⑸人体强壮；⑹缺失一个CCR5的等位基因，CD4细胞上CCR5受体的表达降低，影响NSI毒株的播散。

　　3．艾滋病临床表现
　　本病潜伏期较长，一般认为2～10年左右可以发展为艾滋病。HIV侵入人体后可份为四期。

　　(1) Ⅰ期　急性感染
　　原发HIV感染后小部分病人可以出现发热、全身不适、头痛、厌食、恶心、肌痛、关节痛和淋巴结肿大，类似血清病的症状。此时血液中可检出HIV及p24抗原。由于CD8T细胞升高导致CD4/CD8的比例倒置，同时可出现血小板减少。一般症状持续3～14d后自然消失。

　　(2) Ⅱ期　无症状感染
　　本期可由原发HIV感染或急性感染症状消失后延伸而来。临床上没有任何症状，但血清中能检出HIV以及HIV核心蛋白和包膜蛋白的抗体，具有传染性。此截断可持续2～10年或更长。

　　(3) Ⅲ期　持续性全身淋巴结肿大综合征(PGL)
　　主要表现为除腹股沟淋巴结以外，全身其它部位两处或两处以上淋巴结肿大。其特点是淋巴结肿大直径在1cm以上，质地柔韧，无压痛，无粘连能自由活动。活检为淋巴结反应性增生。一般持续肿大3个月以上，部分患者淋巴结肿大1年后逐步消散，亦由再次肿大者。

　　(4) Ⅳ期　艾滋病
　　本期可出现5种表现：
　　⑴体质性疾病，即发热、乏力、不适、盗汗、厌食、体重下降，慢性腹泻和易感冒等症状。除全身淋巴结肿大外，可有肝脾肿大。成为艾滋病相关综合征(ARS)。
　　⑵神经系统症状，出现头痛、癫痫、进行性痴呆、下肢瘫痪等。
　　⑶严重的临床免疫缺陷，出现各种机会性病原体感染。包括卡氏肺孢子虫、弓形虫、隐孢子虫、隐球菌、念珠菌、结核杆菌、鸟分支杆菌、巨细胞病毒、疱疹病毒、EB病毒感染等。
　　⑷因免疫缺陷而继发肿瘤，如卡氏肉瘤、非霍奇金病等。
　　⑸免疫缺陷并发的其它疾病，如慢性淋巴性间质性肺炎等。

　　附：美国CDC关于HIV感染的分类
　　以下是美国疾病控制与预防中心(CDC)关于HIV感染的分类。目前美国CDC与世界卫生组织(WHO)提出的HIV感染的临床分类，分为三大类，每类根据CD4淋巴细胞计数和总淋巴数又可分为三级。
　　A类　包括原发临床HIV感染(即急性HIV感染)、无症状HIV感染和持续性全身淋巴结肿大综合征。
　　B类　为HIV相关细胞免疫缺陷所引起的临床表现，包括继发细菌性肺炎或脑膜炎、咽部或阴道念珠菌病，颈部肿瘤，口腔毛状白斑，复发性带状疱疹，肺结核，特发性血小板减少性紫癜，不能解释的体质性疾病等。
　　C类　包括出现神经系统症状，各种机会性病原体感染，因免疫缺陷而继发肿瘤及并发的其它疾病。
　　根据CD4淋巴细胞和总淋巴细胞数的分级为：⑴CD4淋巴细胞>0.5×109/L，总淋巴细胞数>2.0×109/L。⑵CD4淋巴细胞为(0.2～0.49)×109/L，总淋巴细胞数为(1.0～1.9)×109/L。⑶CD4淋巴细胞<0.2×109/L，总淋巴细胞数<1.0×109/L。